施毅：耐葯革蘭陰性菌下呼吸道感染治療策略

專家簡介：

施毅，男，主任醫師，教授，南京軍區南京總醫院呼吸病研究所所長，內科教研室主任，南京大學醫學院、第二軍醫大學和南方醫科大學博士生導師，南京軍區南京總醫院博士後工作站博士後聯繫導師

耐葯革蘭陰性菌下呼吸道感染治療策略

The management of Infections with multidrug-resistant gram-negative bacilli in lower respiratory tract

施毅 解放軍南京總醫院呼吸科

前言

革蘭陰性菌臨床上可引起各種感染，但多見於醫院獲得性感染，其中以呼吸道感染最為常見。耐葯的革蘭陰性菌主要包括腸桿菌科細菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和腸桿菌屬細菌及非發酵菌中的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌[1]。因革蘭陰性菌耐葯率高，可選用的抗菌藥物有限，而感染的患者往往具有多種基礎疾病，因而治療困難，病死率高。世界衛生組織（WHO）近期也將碳青黴烯類耐葯的腸桿菌科細菌（CRE）、鮑曼不動桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA）列為最為嚴重的耐葯細菌。因此，如何合理應用抗菌藥物治療耐葯革蘭陰性菌感染顯得日益重要。

一、呼吸道感染常見的耐葯革蘭陰性菌

革蘭陰性菌引起的下呼吸道感染最常見的是醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP），其宿主相關危險因素包括：高齡、基礎疾病（慢性肺部基礎疾病、糖尿病、心功能不全等）、誤吸、意識障礙、精神狀態失常、嚴重創傷或頭部損傷、免疫功能抑制、營養不良或低蛋白血症、長期卧床、肥胖、吸煙及酗酒等；非宿主相關危險因素包括接受某些藥物（H2受體阻斷劑、質子泵抑製劑、抗菌藥物、麻醉藥物），接受器械操作特別是有創性操作（頭頸部、胸部或上腹部手術，支氣管鏡檢查、留置鼻胃管），以及平卧位等[2]。

HAP/VAP中常見的多重耐葯（MDR）革蘭陰性菌包括CRAB、CRPA、產超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）腸桿菌科細菌及CRE等。全國多中心細菌耐葯監測網（CARES、CARSS和CHINET）數據顯示，CRAB高達60%～70%，CRPA的發生率為20%～40%，產ESBLs的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的發生率分別為25%～35%和45%～60%，CRE為5%～18%[2]。

特別需要重視的是CRE，即所謂的「超級細菌」，是近年來腸桿菌科細菌耐葯的新特點，其對大多數抗菌藥物均高度耐葯，常為嚴重耐葯（XDR）或全耐葯（PDR）菌，治療非常困難[3]。CRE中最主要的為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其中大腸埃希菌近2年來對碳青黴烯類抗菌藥物的耐葯檢出率較低，為2%左右，但耐碳青黴烯的肺炎克雷伯菌的檢出率逐年增加，2016年CHINET資料顯示已經接近20%，因此，其治療更為困難[4]。

二、早期診斷與正確區分定植與感染

早期診斷是正確治療的關鍵。由於XDR革蘭陰性菌，特別是XDR鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌通常是重症患者的條件致病菌，容易在培養基中生長，呼吸道分泌物中分離培養到這些細菌時並不一定是此次感染的致病菌。因此，臨床醫生首先應對分離出的這些XDR革蘭陰性菌進行區分，究竟是感染菌還是定植菌？這是一個臨床難題，至今沒有簡單有效的鑒別方法和可靠的地實驗室指標，必須採取綜合分析的方法，包括正確的標本採集、運送和評估，及時採用恰當的方法檢測並給出正確的報告。臨床醫生要結合患者的臨床情況、感染生物標誌物等實驗室檢查結果及前期抗感染治療反應等做出綜合的判斷和評估[1]。

三、經驗性治療和目標性治療

經驗性治療是指在沒有獲得病原學的情況下，在採集標本後，及時進行抗感染治療以提高治療的成功率。為了避免盲目用藥，需要臨床醫生掌握耐葯的危險因素、患者的臨床情況及感染標誌物的變化等，推測最可能的耐葯致病菌。而抗菌藥物的選擇需要參考獲得感染的場所、是否存在慢性呼吸系統疾病及其嚴重程度、病程以及準備應用的抗菌藥物的特性等因素[5-6]。

HAP中證據最為充分的MDR革蘭陰性菌感染的危險因素是患病前90 d內曾靜脈使用抗菌藥物。而VAP中證據最為充分的危險因素包括：患病前90 d內曾靜脈使用抗菌藥物、住院時間5 d以上發生的VAP、病情危重、合併感染性休克、發生VAP前有ARDS或接受持續腎臟替代治療等。下列MDR革蘭陰性菌感染的危險因素雖然臨床證據等級不高，但仍值得臨床醫生在選擇經驗性治療藥物時參考，包括MDR菌感染或定植的病史、反覆或長期住院病史、存在結構性肺病、重度肺功能減退、接受糖皮質激素治療、免疫功能抑制障礙、居住在耐葯菌高發的醫療機構及皮膚黏膜屏障破壞（如氣管插管、機械通氣、留置胃管或深靜脈導管）等[2,5-6]。

MDR革蘭陰性菌的目標治療是指明確病原菌後，根據細菌的敏感情況，選擇恰當的抗菌藥物單葯或聯合治療。因此，開始經驗性治療後，應積極尋找致病原，及時評估治療反應，儘早將經驗性治療轉為目標性治療。

四、優化抗菌藥物使用

CARES、CARSS及CHINET數據顯示，對鮑曼不動桿菌而言，敏感率較高的抗菌藥物為多黏菌素B（97%～100%）、替加環素（85%-100%）。銅綠假單胞菌對多黏菌素、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、環丙沙星、頭孢他啶、美羅培南及亞胺培南的敏感率均在70%以上。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對碳青黴烯類（82%～98%）、酶抑製劑合劑（80%～96%）及阿米卡星（90%～97%）的敏感度較高。嗜麥芽窄食單胞菌對米諾環素（81%～94%）、左氧氟沙星（76%～90%）、磺胺甲惡唑/甲氧苄啶（67%～92%）的敏感度高[4]。對於這些高度耐葯的革蘭陰性菌，在抗菌藥物的使用時應遵循以下策略[7]。

1.根據葯敏試驗結果選擇敏感的抗菌藥物：由於XDR革蘭陰性菌對大多數抗菌藥物均不敏感，故需要選擇中介或雖然耐葯但仍有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥物大劑量聯合治療。這就要求微生物實驗室不能僅提供細菌是否敏感的定性結果，而必須提供每一種檢測藥物的MIC值，以供臨床醫生選擇。對那些雖然耐葯但MIC值接近敏感折點的藥物，可通過增加劑量、聯合治療以發揮協同作用來解決耐葯的問題[1]。

2.聯合用藥：XDR革蘭陰性菌感染時敏感的藥物非常有限，對重症患者而言即使細菌葯敏試驗結果顯示為敏感，通常也需要早期聯合治療，這樣既可以提高治療的成功率，還可以防止新的耐藥性（如異質性耐葯）產生。聯合的原則是採用兩種作用機制不同且對不同病原菌可能有協同作用的藥物，其中至少有一種應是對致病菌敏感的藥物[1]。

3.根據葯代動力學/藥效學（PK/PD）原理設定給藥方案：對XDR革蘭陰性菌應充分根據抗菌藥物的PK/PD原理，通過增加給藥劑量（特別是濃度依賴性藥物）、分次給葯（特別是時間依賴性藥物），延長某些抗菌藥物的滴注時間或持續靜脈輸注，以充分達到有效治療濃度和（或）更大的T＞MIC比例（通常需要＞4×MIC）[1,8]。

4.充分的劑量和療程：在肝腎功能異常者、老年人、各種高新救治技術應用（如CRRT）時，抗菌藥物的劑量應適當進行調整。臨床醫生容易注意患者的器官功能不全，往往是降低劑量，但有可能導致治療不足而降低療效。在急性感染期，許多器官功能，特別是心血管功能可能處於高動力狀態，腎功能有可能處於高排泄狀態，加上嚴重水腫、分布容積增加以及低蛋白血症等，反而有可能導致有效血葯濃度的不足而影響治療效果。因此，必須對患者進行全面的分析，必要時應進行血葯濃度監測（TDM），以便更精準地應用抗菌藥物[1,9]。

5.霧化吸入抗菌藥物：由MDR革蘭陰性菌所致的呼吸道感染，在全身應用抗菌治療的基礎上可同時給予吸入性抗菌藥物治療，但吸入的藥物僅限於選用那些系統給葯時，肺部炎症部位的藥物濃度不足以達到有效濃度的抗菌藥物，並應判斷該藥物對致病菌的敏感性。常用的吸入性抗菌藥物主要為黏膜不吸收的氨基糖甙類（包括妥布黴素、慶大黴素和阿米卡星）和多黏菌素類（包括多黏菌素E和B，前者臨床研究證據更豐富）。研究結果顯示，對於MDR菌引起的HAP和VAP，靜脈滴注聯合吸入多黏菌素對比單用靜脈給葯的臨床有效率和微生物清除率高、病死率降低、機械通氣時間縮短，而腎毒性相仿[8]。

吸入性抗菌藥物的劑量和最佳給藥方式尚無定論，應根據具體藥物確定。霧化過程中需監測有無氣道痙攣、血氧飽和度及患者的精神狀態等。吸入性抗菌藥物的局部不良反應主要為咳嗽、喘息、咯血和呼吸困難，全身不良反應主要是氨基糖苷類和多黏菌素可能損害腎功能，特別是已有腎功能不全者。

6.研發新葯：關鍵是探索解決碳青黴烯類耐葯的問題，目前主要依靠開發新型碳青黴烯酶抑製劑，如已經問世的絲氨酸碳青黴烯酶抑製劑阿維巴坦，目前上市的有頭孢他啶/阿維巴坦。其他正在開發的有亞胺培南西司他丁鈉/relebactam等，期望能為臨床提供新的抗菌藥物[5-6]。

五、非感染綜合治療措施

臨床醫生應牢記，抗感染治療不僅僅是應用抗菌藥物，應儘可能消除感染的危險因素，積極處理原發病，如做好充分的氣道分泌物引流、給予全面的營養支持、合理調節免疫狀態及必要的外科手術等均非常重要，甚至不亞於抗菌藥物的應用[1,7]。

綜上所述，MDR革蘭陰性菌的治療涉及多方面，需要臨床醫生掌握多學科技能，正確識別耐葯致病菌，合理設計給藥方案，重視改善患者的全身狀況，才能夠改善患者的預後。

參考文獻略

來源於《中華結核和呼吸雜誌》。

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