鐵蓄積、骨內血管與骨質疏鬆關係的研究進展

鐵蓄積對骨質疏鬆症的影響已得到了國內外學者的認可，鐵蓄積通過氧化應激、Wnt/-catenin信號通路抑制等途徑，抑制骨形成，促進骨吸收[1-2]。骨質疏鬆與骨內血管的關係是近些年研究的熱點，骨內存在一種特殊血管亞型，與骨形成相偶聯，二者間偶聯的機制可由Notch信號來解釋，老年後骨形成與血管形成均下降，但可為專用藥物所逆轉[3-5]。既然骨質疏鬆與血管形成存在密切關聯，那麼，鐵蓄積影響骨代謝是否通過調控骨內血管從而影響骨代謝呢？筆者對近5年「鐵蓄積」與「骨質疏鬆」、「骨質疏鬆」與「骨內血管」及「鐵蓄積」對「骨內血管」影響的相關文獻作一綜述。

鐵蓄積的定義

臨床上反映機體鐵穩態的主要指標是血清鐵蛋白[6]。當血清鐵蛋白大於1000 ug/L時（血清鐵蛋白正常值男性為15～200 ug/L、女性為12～150 ug/L），常被認為存在病理性鐵過載；當血清鐵蛋白大於正常值而小於1000 ug/L時，被認為存在鐵蓄積。機體目前已知的排鐵方式主要有排便、月經、皮膚等。鐵蓄積常發生於絕經後女性，主要原因包括以下幾點：女性經月經排鐵約36 mg/年，一旦絕經，排鐵減少，常發生鐵蓄積；雌激素下降至正常值10%，血清鐵蛋白水平可增加2～3倍[7]。Cho等[8]對1691名絕經前女性和1391名絕經後女性進行臨床相關數據分析，發現血清鐵蛋白的增加與絕經後女性代謝症候群有關，而與絕經前女性的狀態無關。所以，圍絕經期及絕經後期相關癥狀與疾病可能與血清鐵蛋白水平升高存在相關性。

鐵蓄積對骨質疏鬆的影響

2006年美國學者Weinberg[9]提出鐵蓄積是骨質疏鬆的獨立危險因素，鐵蓄積能抑製成骨細胞的分化，干擾骨的再生與修復。2013年徐又佳等[10]在《中華醫學雜誌》發表專家論壇《鐵與性激素關係在骨質疏鬆性別差異中的影響》；2015年徐又佳等[6，11]在《中華骨科雜誌》分別發表述評及綜述《重視絕經後骨質疏鬆性骨折及鐵蓄積》和《鐵蓄積與絕經後骨質疏鬆關係的研究進展》；2016年趙國陽等[12]分析臨床相關數據認為輸血相關鐵蓄積的患者存在骨密度的降低，骨密度與體內鐵蓄積的水平呈負相關。這一系列文章都說明鐵蓄積與骨量下降、骨質疏鬆關係極其密切，是當今研究的熱點，這一理念為骨質疏鬆相關疾病的防治提供了新的理論。筆者分別從細胞和臨床病例方面作一總結。

1、鐵蓄積對成骨細胞、破骨細胞及間充質幹細胞的影響

Borriello等[13]提取人骨髓間充質幹細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）進行體外培養，應用鐵劑干預，觀察MSCs增殖、分化的情況，鐵通過激活MAPK信號通路明顯抑制MSCs向成骨細胞分化，並干擾基質礦化。Xie等[14]通過提取小鼠股骨、脛骨骨髓細胞並進行體外培養，使用不同濃度外源性鐵劑干預3～5 d後，觀察到骨髓源性巨噬細胞向破骨細胞分化的程度增加，而去鐵胺（deferoxamine，DFO）治療後可部分抑制其分化作用。國內劉祿林[15]等報道DFO治療後可緩解鐵蓄積導致的破骨細胞增強和成骨細胞功能的抑制，從而提高骨密度、改善骨微結構。

Tsay等[16]建立鐵蓄積小鼠模型，鐵蓄積後小鼠體內產生過量活性氧，造成骨量下降及骨顯微結構的破壞，使用抗氧化劑後能部分改善骨量。Zhang等[17]報道鐵蓄積對小鼠骨髓微環境也產生不良影響，該團隊構建鐵蓄積小鼠模型，觀察骨髓間充質幹細胞的增殖及分化，證實鐵蓄積後MSCs增殖能力下降，成骨/成脂分化失衡，應用抗氧化劑治療可部分緩解骨髓細胞的受損程度。國內袁曄等[18]報道鐵蓄積小鼠模型，骨髓內造血幹細胞也受影響，該研究提示鐵蓄積導致成骨相關指標明顯受到抑制，而造血幹細胞的數量及功能呈現增強現象，考慮可能與造血幹細胞是破骨細胞的前體有關。Wang等[19]報道鐵蓄積小鼠增加了氧化應激的水平，在雌激素存在的情況下，鐵蓄積對骨的影響較小，而雌激素一旦缺失（去勢），鐵蓄積通過促進破骨細胞的分化顯著降低了骨量。國內王嘯等[20]報道了一定濃度的高鐵環境可升高活性氧水平，通過促進p50-65二聚體核易位，加速單核細胞RAW264.7向破骨細胞分化，骨量下降。

2、鐵蓄積與臨床患者相關性分析

國內張林林等[21]率先在本領域進行了臨床相關研究，他們回顧性分析了76例絕經後髖部脆性骨折患者臨床資料，結果顯示絕經後髖部骨折患者的骨密度與血清鐵蛋白相關。張偉等[22]對156例絕經後股骨頸骨折患者的股骨頭進行骨鐵含量測定，發現股骨頸脆性骨折患者骨鐵含量隨年齡增加而升高，且高齡女性骨小梁邊緣和表面均有鐵沉積，而年輕女性則未見。Li等[23]在《Osteoporosis Int》發表綜述，闡述了鐵穩態在骨質疏鬆防治中具有潛在的臨床作用。Chen等[24]認為降低鐵蓄積對絕經後骨質疏鬆防治具有重要的臨床價值。韓國學者Kim等[25-26]對1729名體檢人群股骨頸骨密度與血清鐵蛋白進行分析發現二者呈負相關；該團隊又對45歲以上693名女性進行股骨頸骨強度和血清鐵蛋白結果分析發現，高血清鐵蛋白與低股骨頸骨強度有關；因此他們認為鐵蓄積可能是骨密度下降的獨立危險因素。

骨內血管與骨形成的偶聯關係

2014年德國學者Kusumbe等[3]通過對小鼠骨組織進行免疫熒光染色，發現在鼠類骨骼系統中存在一種新的毛細血管亞型，這種特殊的亞型血管表現為兩種內皮細胞表面抗體共定位（CD31和Emcn），這種特殊的亞型血管之所以重要，是因為其周圍伴隨大量Osterix陽性染色的骨祖細胞，進一步分化為成骨細胞，參與骨形成，二者的偶聯關係主要存在於骨骺端及骨內膜區，而在骨幹部位幾乎不存在，這種現象可能與干骺端、骨膜下骨代謝活躍有關。所以，研究骨內特殊血管與骨形成之間的偶聯具有潛在的臨床意義。Ramasamy等[5]進一步證明Notch信號通路參與了二者的偶聯機制，在內皮細胞上特異性敲除Notch信號通路的相關基因，不僅骨量下降，形態變短，骨小梁稀疏，而且骨內特殊亞型血管也減少，應用外源性Noggin（骨形態蛋白拮抗劑）可部分恢復骨量。同年，Xie等[4]報道破骨細胞前體細胞分泌的血小板源性生長因子(PDGF-BB)能誘導血管新生及骨形成，利用外源性PDGF-BB增加了骨內這種特殊的亞型血管並刺激了骨形成。為了強調上述發現，Kusumbe等[27]在《Nature Medicine》上發表評述《破骨前體細胞可促進骨內血管新生與骨形成》。

鐵蓄積與血管形成

1、鐵蓄積對組織器官血管形成的影響

張強等[28]報道在腫瘤的生長過程中鐵能促進三陰性乳腺癌類血管的形成，三陰性乳腺癌細胞可通過自身變形形成類血管樣結構，給腫瘤細胞提供營養，DFO處理後能明顯抑制類血管樣管腔的形成。鐵蓄積可增加心血管病的風險，引起血壓升高，促進動脈粥樣硬化形成，通過產生氧自由基對血管產生損傷，加重心力衰竭；過多鐵蛋白是腦損傷過程中的危險因素之一，參與了自由基的形成，損傷血管內皮細胞，可引起腦卒中或再灌注損傷[29]。所以，鐵水平的檢測可作為動脈粥樣硬化程度和預測腦梗死風險的重要指標。在腫瘤細胞代謝中鐵蓄積可促進類血管腔形成，而在心血管及腦血管病的發病過程中，可產生血管損傷，加速了腦卒中、冠心病的發生。

2、鐵蓄積對骨相關血管形成的影響

鐵蓄積對骨的影響除了對破骨細胞、成骨細胞及骨髓相關細胞方面的作用以外，是否還存在其他方面的作用從而影響骨代謝呢？筆者查閱文獻，作一總結。

Eckard等[30]、Jian 等[31]通過體外細胞培養證實鐵缺乏能穩定Hif-1信號通路，顯著促進VEGF的分泌，增強血管形成；而鐵蓄積則增加了氧化應激的水平並激活MAPK信號通路，抑制血管新生。Saghiri等[32]發表綜述評價多種元素（N、Fe、Se、P、Au和Ca）對血管形成的影響，體外實驗表明鐵蓄積干擾了Hif-1的穩定性，下調Hif相關信號通路基因的表達，導致VEGF水平下降，抑制血管形成。Farberg等[33]通過對動物下頜骨進行延長實驗，證實應用去鐵胺能顯著促進血管形成，加速骨再生。國內王亮等[34]首先在人的骨標本中發現H亞型血管的存在，並進一步探討了骨質疏鬆患者的骨標本中H亞型血管的量較非骨質疏鬆明顯減少，提示H亞型血管與骨密度存在密切偶聯，那麼，上述實驗結果提示鐵蓄積可通過抑制骨內血管形成來干擾骨形成，降低鐵蓄積可緩解其對血管及骨形成的影響，這或許是鐵蓄積干擾骨形成領域新的熱點（圖1）。

圖1 鐵蓄積通過影響骨內血管形成導致骨生成障礙

小 結

綜上所述，臨床上確實存在鐵蓄積的患者，鐵蓄積程度與年齡相關，常引起骨量下降。骨形成與血管形成的偶聯是近年比較熱點的話題，本文從二者的偶聯現象、機制及相關干預等方面進行了系統總結，為臨床相關問題的解決提出了新的思路。另外，筆者對鐵蓄積影響血管的可能機制也進行了初步闡述，希望能引入鐵蓄積對骨內血管方面的研究，為臨床鐵蓄積導致骨密度降低的機制提供新的思路。

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