於恩彥教授：雙相障礙與睡眠

作為浙江省人民醫院的黨委書記，在7月1日黨生日的這一天，於恩彥教授在中國神經科學學會精神病學基礎與臨床分會第14屆學術年會會場，做了一場有關《雙相障礙與睡眠》的報告。在6月30日忙碌了一天後，於教授在深夜到達了泉城濟南，談到前一晚只有不到6小時的睡眠，於教授引出了本次報告的主題。

DSM-IV&DSM-5、英國精神藥理學會（BAP）雙相障礙治療指南、加拿大情緒與焦慮治療網路（CANMAT）雙相情感障礙處理指南、澳大利亞及紐西蘭雙相情感障礙治療臨床實踐指南，以及中國雙相障礙防治指南均指出，睡眠障礙是雙相障礙的重要癥狀之一。於教授以英國指南為例，指出二者之間的關係。

雙相障礙不同時相的睡眠障礙

睡眠障礙是觸發躁狂發作的最終環節，另外，導致睡眠減少的應激事件可導致雙相障礙的複發。那麼我們看下這樣一個重要的癥狀在雙相障礙的不同時相中是如何表現的。

雙相障礙不同時相均存在睡眠障礙。睡眠紊亂是緩解期常見的殘留癥狀（32.4%），與工作表現不佳，睡眠藥物服用，日間功能下降，雙相癥狀複發相關。69-99%的躁狂/輕躁狂患者存在睡眠需求減少或入睡/睡眠維持困難。77-90%的抑鬱患者存在睡眠過多或入睡困難、睡淺易醒、早醒。下面分別從幾個方面觀察睡眠特徵。

急性躁狂發作期的睡眠特點

與單相抑鬱的PSG的表現很相像；與正常對照相比，發現二者在睡眠秩序性受損，REM潛伏期縮短，一級睡眠比例增加，REM密度增加，睡眠持續時間縮短。躁狂患者實際上在床上清醒的時間很長，但睡眠效率很低。導致睡眠減少的因素可誘發輕躁狂或躁狂發作。

雙相抑鬱發作期的睡眠特點

與單相抑鬱患者相比，雙相障礙患者REM睡眠更加破碎，入睡潛伏期更長，睡眠紡錘波數量增加，覺醒比例更高，REM密度更大（有助於二者鑒別）。與正常對照組相比，雙相抑鬱患者的REM潛伏期更短，REM密度更大，睡眠持續時間更短，慢波睡眠潛伏期更長。

也就是說，潛伏期越長，睡眠的質量也相對更差。

雙相緩解期的睡眠特點

2015年的一篇meta分析顯示，體動記錄儀和睡眠日記顯示睡眠起始潛伏期延長、睡眠起始後覺醒次數增加、床上時間增加、夜-夜變異性增加（TST、SOL、WASO）；問卷調查顯示主觀失眠癥狀、日間思睡增加，睡眠質量下降。

另幾項研究顯示，睡眠緩解期患者的睡眠開始以後潛伏期更長，夜間覺醒更多，REM密度增加，睡眠效率下降。

晝夜節律/睡眠-覺醒在雙相障礙發病機制中的作用

人體生物鐘

由上面的人體生物鐘可以看到，早上醒來，血壓升高，褪黑素分泌停止，警覺性增加；到了下午，協調性和反應性變得越來越好；下午4點-5點之間，心血管及肌力最強；7點到8點，血壓和體溫最高；到9點的時候，我們準備睡覺，褪黑素開始分泌；凌晨2點到3點鐘的時候是深睡眠期；到凌晨4點，體溫最低。這就是整個生理的循環機制。那麼是否每個人都這樣？No！

睡眠的動態變化

2014年一項研究對巴西聖保羅市1024名20-80歲正常成人進行PSG檢查。結果表明：隨年齡增加，總睡眠時間、睡眠效率、REM睡眠比例、慢波睡眠比例下降（P<0.05）；隨年齡增加，睡眠覺醒時間、覺醒指數、入睡潛伏期、REM潛伏期、N1N2睡眠比例增加（P<0.05）；隨年齡增加，呼吸暫停-低通氣指數增加，氧飽和度下降，周期性腿動指數增加。性別差異，女性群體中，REM期睡眠比例減少與年齡顯著相關，男性群體中，慢波睡眠比例減少與年齡顯著相關（Sleep Med. 2014, 15(4): 401-409）。

Malkoff-Schwartz等人發現躁狂發作前的應激事件顯著多於抑鬱發作。社會時間控制器理論：一系列的生活事件可以導致社會生物節律的紊亂，如睡眠障礙與飲食紊亂等，長期的社會生物節律紊亂，使得易感個體處於一種基本穩定的功能失調的狀態，這種狀態逐漸成為患者的一種特質，使得患者更容易發作抑鬱或者躁狂，這就是「內在扳機（Internal triggers）」的作用。

晝夜節律/睡眠-覺醒失調導致情緒障礙的具體機制

幾條主要途徑包括：單胺遞質信號、免疫功能、HPA軸調節、代謝肽、氧化還原反應/線粒體/凋亡。

晝夜節律表型是雙相障礙的潛在特徵標記。2015年Bellivier F.等人發現，生活方式不規律、夜間型、睡醒變異性高、皮質醇分泌增多、夜間血漿褪黑素對光高敏感性、隔夜褪黑素低是雙相障礙的潛在特徵標記。

睡眠障礙與雙相障礙的相關性

Ritter. P.S.等人對3021例14-24歲青少年進行基線SCL-90評估，評價其睡眠紊亂嚴重程度後，進行長達十年的隨訪。結果：共1943人完成隨訪，其中41人發展為雙相障礙，中位診斷時間為1.9年。睡眠質量差顯著增加了隨後發展為雙相障礙的風險（OR=1.75, P=0.001）。入睡困難和早醒是發展為BD的預測因子。

雙相障礙高危人群的睡眠研究

雙相障礙高危人群的定義：遺傳高危，如患者後代、同胞、一級親屬；臨床高危，如閾下躁狂、抑鬱+環形特徵、抑鬱+基因風險。隨訪一年轉化為雙相障礙的比例約24%。

遺傳高危人群的睡眠特點

雙相患者家屬：一研究（n=1490例）顯示，與健康對照相比，雙相患者父母有更多的睡眠紊亂，睡眠質量更差。患者家屬的睡眠特點為潛伏期延長、REM睡眠潛伏期縮短、REM密度高、淺睡眠期延長、睡眠破裂。患者家屬的晝夜節律特點為時間縮短、幅度降低、相移、夜間型增加。

雙相患者後代：一前瞻性研究（n=386例）顯示，雙相患者後代的夜間覺醒和睡眠不足可能是發展為BD的預測因子。

睡眠與雙相抑鬱/躁狂嚴重程度的相關性

總睡眠時間越少，躁狂癥狀越嚴重；睡眠變異性越大，抑鬱及躁狂癥狀越嚴重。

睡眠紊亂是雙相複發前驅期的主要癥狀之一。Sierra P.等人（2007年）進行文獻統計，發現在躁狂複發前驅期，53-90%的患者睡眠需求減少，在抑鬱複發前驅期，6-57%的患者睡眠減少，28%睡眠增加。這說明躁狂發作前驅期癥狀比抑鬱更容易識別，對躁狂發作前驅期進行有效識別和干預可顯著減少複發。

對於那些睡眠與心境顯著相關的雙相障礙患者來說，睡眠時間增加或減少3個小時，預示著次日即將發生心境改變（抑鬱或躁狂）。

雙相緩解期的睡眠後覺醒不規律可預測未來2年內抑鬱發作。Tommy H. Ng.等人對64例雙相障礙緩解期患者進行睡眠日記及睡眠問卷調查，並進行隨訪觀察。結果發現，總睡眠時間不規律與過去5年的抑鬱發作次數更多相關，睡眠起始後的覺醒不規律可預測未來2年內的抑鬱發作。

雙相情感障礙的睡眠特徵

最早注意睡眠減少與抑鬱發作的關係始於抑鬱症的治療，在對抑鬱症患者進行睡眠剝奪治療時，有一部分患者出現躁狂或輕躁狂發作。有學者設計一種研究預測抑鬱治療過程中轉躁的風險率，發現睡眠減少導致輕躁狂和躁狂發作的風險率分別為12%和7%。越來越多的研究發現，晝夜節律紊亂，可能參與雙相障礙的病理生理機制，特別是晝夜靜息-活動節律和睡眠模式的改變與之最為相關。晝夜節律紊亂，在雙相障礙患者的發病誘因、複發以及藥物、心理治療三方面起著重要作用。

總結

• 雙相障礙患者的睡眠障礙發生率高，且躁狂/抑鬱/緩解期在共同的時相均存在不同程度的睡眠紊亂問題；

• 睡眠障礙參與了雙相障礙的發病機制；

• 睡眠可幫助識別雙相高危人群，預測雙相病情變化。

最後，於教授在提問環節，還提出了「睡眠體驗障礙」這一概念，即有的人雖然睡得很好，但總感覺睡眠不充足，於教授建議在這種情況下，可嘗試小劑量非典型抗精神病藥物。

於恩彥教授簡介

浙江省人民醫院黨委書記、副院長、主任醫師、教授、碩士生導師，享受國務院特殊津貼。

現為國際老年精神病學會（IPA）會員，中國老年心理衛生專業委員會主任委員，中國老年認知心理疾病分會副主任委員，中國老年痴呆及相關疾病專業委員會副主任委員，中華精神科學會老年精神病學組委員，中國心理衛生協會理事，中國睡眠研究會睡眠障礙專業委員會委員，浙江省醫學會精神科分會主任委員，浙江省康復醫學會睡眠障礙專業委員會主任委員，浙江省醫學會行為醫學分會副主任委員，浙江省老年病康復專業委員會副主任委員，浙江省醫學會老年精神障礙分會候任主任委員，省幹部保健專家，省司法精神病鑒定專家委員會委員。