腦膠質瘤的治療方法有哪些？

顧建文教授，解放軍306醫院，神經外科

腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的顱內惡性腫瘤，亦可以稱為神經外胚層腫瘤，或又名神經上皮腫瘤。目前，隨著分子技術水平以及生物工程技術的快速提升，神經外科醫生對腦膠質瘤的治療策略有了更深的研究進展，對如何能夠更好的提高患者的生命質量，從外科手術、放化療、熒光、基因及免疫等多方面著手，並通過大量的臨床試驗研究，提出了很多新方法、新觀點。據國內有關文獻資料顯示，腦膠質瘤的患病率約為10 ～ 20 /10 萬，其發病率約為全身惡性腫瘤的1% ～ 3%，約為顱內腫瘤的40% 左右。而近年來，隨著人們對腦膠質瘤的侵襲方式、侵襲過程以及侵襲分子機制的不斷研究與揭示，進而對腦膠質瘤的治療方式提出了新策略，明確了新的進展方向。

外科手術治療

目前，外科手術在腦膠質瘤的臨床治療中佔有相當大的比重。現有證據表明，最大範圍地安全手術切除腫瘤病灶可以有效的延長惡性腫瘤患者的生存預期，極大地提高患者的生命質量。而今，以影像學為參照的傳統外科手術技術已被新近發展的、更加有效的輔助神經外科手術治療技術所替代，可以說，輔助技術的發展對膠質瘤的外科治療作用功不可沒。1、神經導航手術治療：隨著神經導航系統研發的到來以及在神經外科領域的實施應用，在術中可以進行動態跟蹤指示靶點，對顱內腦膠質瘤病灶進行高精確實時定位，在一定程度上有效地提高了手術的精準度。當前，神經導航手術治療包括有: 常規神經導航手術、功能神經導航手術、術間實時影像神經導航手術和腦膠質瘤侵蝕腦組織的形態學定量分析技術等。此種治療方式使得最大限度地對腫瘤進行安全切除得以實現，換言之，腦膠質瘤患者的複發率可以被顯著降低。2、熒光引導切除術治療：熒光引導切除術( FGＲ) ，主要是指利用熒光手術顯微鏡在手術之前做導航，或者手術之中通過藉助能夠發射特定波長的激發光來標記腫瘤組織，讓瘤體組織發射熒光，從而調控熒光引導切除瘤體病灶的目的。當前，主要被應用於FGＲ 的光敏物質有: ①熒光素鈉( FLS) ; ②5-氨基酮戊酸( 5-ALA) ，在酶促反映的作用下可以轉化為原卟啉IX( PpIX) ，DiezValle 等通過利用5-ALA 作光敏物質成功的引導手術並切除36 例腦膠質母細胞瘤，極大的證明了FGＲ 的適用性以及效應性; ③血卟啉衍生物( HpD) ，在引導切除術治療中HpD 可以在激發光源下產生熒光，進而能夠準確地顯示腫瘤組織的具體所在位置。因此，熒光引導切除術的應用，讓腦膠質瘤的手術切除技術有了進一步的突破。

化學治療

大量的臨床資料表明，亞硝脲類藥物、烷化劑藥物以及挽救性藥物是腦膠質瘤治療中的主要化療藥物。而近年來，烷化劑藥物在臨床方面的研究正在逐漸增多，其中最為代表性的藥物以替莫唑胺( TMZ) 為主。武新虎等研究表明，TMZ 同步聯合腦膠質瘤術後放化療同亞硝脲類藥物比較，能夠顯著提高患者的無進展生存期。此外，因TMZ 不良反應較輕微，其葯的耐受性較好，因此已成為目前治療惡性膠質瘤、複發神經膠質瘤治療的研究熱點。

放射治療

由於瘤體呈高度浸潤性生長的生物學特性，其術後極易複發，所以手術加術後放化療已成為標準的治療腦膠質瘤的重要方式。有關資料顯示，如果術後早期進行放射治療，那麼患者提高五年生存率可達到20%，在現有的技術水平上明顯的增加了患者的治癒率。目前腦膠質瘤的放療方式主要有: ①常規放射治療( CＲT) ，其常規的放療手段是外照射，而且能夠衍變為低分割照射治療，超分割照射治療，加速分割照射治療以及後程加速超分割照射治療等。②立體定向放射治療( SＲT) ，隨著立體定向裝置和影像技術的發展，此治療最大的優點就是能夠利用窄束的高能射線一次性的破毀所選定的瘤體靶點。③適形放療和精確放療，主要是通過增大放射劑量來達到對瘤體侵襲範圍的控制; 此外，精確放療同常規的放療相比有效性更高。④間質內放療，葉建平等研究證實，術後在瘤體間質內進行大劑量頻繁的放療，患者的總生存率以及生命質量都能夠得到長遠而有效的改進。

基因治療

隨著人們對腦膠質瘤的生物學特性不斷闡明，為了改善腦膠質瘤的治療策略，很多新穎的方案和策略應運而生，目前基因療法已被大量應用於腦膠質瘤的臨床研究以及治療的相關試驗。所謂的基因治療就是把外源性遺傳物質以載體介導的方式引入到瘤體特定靶細胞內，從而恢復或者增加體內缺陷基因表達的一種分子生物學技術，由此達到腦膠質瘤患者的治療目的。 1、自殺基因治療：自殺基因治療，又名酶-前葯基因療法，於瘤體內轉染該基因後，其所編碼的特異性酶類可將無毒、低毒的前藥物質在瘤體內轉變為高濃度的細胞毒性產物，從而達到殺死腫瘤細胞的目的。研究表明，HSVTK是最早被研究和推出的基因。劉小紅等通過實驗研究證實，HSV-TK 對腦膠質瘤細胞有顯著而有效的促凋亡作用。此外，研究者們通過體內試驗研究表明，聯合HSV-TK 基因及GCV 基因並以腺病毒作為載體，能夠明顯誘導瘤體細胞發生壞死、凋亡，甚

至炎細胞的滲出，最終可以通過抑制瘤體內的血管再生達到殺傷腫瘤病灶的目的。2、免疫基因治療：免疫基因療法，就是將與抗癌相關的細胞因子或者能夠刺激機體激發出與腫瘤免疫有關的基因載入到腫瘤病灶內，使其在瘤體細胞內或者膠質瘤的局部表達增強，通過利用這些免疫基因來發揮抗腫瘤的生物學作用。Chiocca 等通過Ⅰ期臨床試驗研究證實，在複發的膠質瘤患者的瘤體內注射經複製缺陷腺病毒5 載體包被的人IFN-β 基因後，其腦膠質瘤細胞的凋亡與其濃度呈明顯正相關。此外，Yamanaka等研究表明，將SFV/IL-18 基因導入樹突狀細胞( DC) ，同時，聯合IL-12 細胞因子系統於患有B16 腦腫瘤的小鼠內進行局部注射，結果顯示， IF-γ 濃度升高，T 細胞以及NK 表達明顯增強，機體免疫系統被激活，進而發揮了腫瘤免疫效應。3、抗血管生成基因治療：抗血管生成基因療法，即從基因水平對瘤體血管再生進行抑制和干預，從而阻斷瘤體細胞增殖和轉移的「通道」，達到誘導瘤體細胞凋亡的效果。相關資料證明，VEGF 在惡性腫瘤中的表達可高達96%。有學者研究顯示，膠質瘤細胞在持續表達抗VEGFcDNA 的時間內，瘤體細胞生長速度明顯下降，同時，內皮抑素( endostatin) 以及血管抑制素( AS) 可直接阻止瘤體「通道」的形成。另有學者研究發現，將反義VEGF cDNA 導入瘤體，可以明顯抑制腫瘤血管的增殖。4、溶瘤腺病毒治療：經研究發現，天然的病毒其致病力並不是很高，故可以通過基因工程技術將這種病毒進行基因改造，一方面可以使其成為一種基因載體，另一方面使其具有殺傷腫瘤細胞的功能。國內學者朱貴東等研究發現，溶瘤腺病毒可以極強的分裂腦膠質瘤細胞。此外，Kurimoto 等通過對膠質瘤的動物模型採用溶瘤腺病毒基因治療，發現此膠質瘤動物模型的生存期明顯被延長。另有報道證實，有關溶瘤腺病毒的治療方案正在進行臨床實驗研究。

免疫治療

腫瘤的免疫治療是通過激發以及調整的方式，來增強人體的自身免疫系統，進而直接對腦膠質瘤抗原進行識別，從而有效並且特異性地殺傷靶細胞的一種新的研究策略。腦膠質瘤的免疫策略主要有三種: ①被動免疫，其中包括放射性免疫治療( ＲIT) 、應用單克隆抗體的腦膠質瘤抑制策略; ②過繼免疫療法，主要為過繼性T 細胞以及殺傷細胞的免疫療法;③主動免疫療法( 腫瘤免疫) ，主要有全膠質瘤細胞疫苗、與腦膠質瘤抗原相關的合成肽、DC 疫苗等。有關資料證實，用腫瘤抗原負載的DC 疫苗與肽疫苗相比，其應用範圍更為廣泛。

光化學療法

光化學治療，即光動力學療法( PDT) ，亦可被稱為光輻射療法( PＲT) 。其治療腦膠質瘤方法是約在術前12 h，最晚不超過36 h 內靜注能夠被腦膠質瘤細胞最快吸收和接受的光敏物質( 如5-ALA、光卟啉) ，然後聯合氧氣應用相應波長的激光輻射瘤體，使瘤體細胞產生光化學反應現象，同時生成單態氧和( 或) 大量的氧自由基，從而加快瘤體細胞的凋亡，達到腦膠質瘤有效治療的目的。國內學者劉剛等通過大量的實驗研究表明，PDT 在ALA 介導下能夠有效地改善腦膠質瘤患者的病情。另有資料表明，國外對光化學治療膠質瘤已開展了廣泛的基礎和相關的臨床研究，並且效果良好。因此，大量的相關實驗或研究給以後更好地在臨床上應用PDT 技術治療腦膠質瘤提供了充分的理論依據和實驗方向，為更加有效的治療腦膠質瘤創造了一種全新的方案和治療策略。

分子靶向治療

所謂的分子靶向治療即主要針對瘤體組織或瘤體細胞上的某些特殊傳導通路上的特異性分子，使其成為能夠與某些抗體或配體發生特異性結合的靶點，最終導向殺滅腦膠質瘤細胞。目前，腫瘤的分子靶向治療主要包括: ①被動靶向，根據滲透增強和滯留( EPＲ) 反應，使得某些粒徑小於瘤體血管間隙的藥物能夠遞送並在腫瘤部位直接蓄積，由此殺傷腫瘤。但也有研究發現，某些可以在瘤體最大限度蓄積的藥物，同時也會降低瘤體細胞對它的攝取能力。②一級靶向，通過瘤體細胞或新生血管表層專一性高濃度表達的受體，使其成為藥物傳遞通路的靶點，進而藥物傳遞體系自主辨識瘤體組織，使瘤體組織吸收藥物併產生療效。③二級靶向，即在前者原有基礎上添加血腦屏障靶向( BBB) ，此時藥物遞送體系既能穿透BBB，又能追蹤腫瘤細胞。

神經幹細胞治療

有報道顯示，神經幹細胞( NSCs) 移植技術早已經應用於神經系統多種疾病的治療，因NSCs 具有快速的自我更新、高度增殖、多潛能分化的能力，並且具有遷移追蹤功能以及與正常腦組織進行良好融合的生物學特性，因此，為支持腦膠質瘤的治療提供了良好的基礎和新的治療策略。Ehtesham 等學者依據前人的研究經驗，將腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體( TＲAIL) 的因子導入到腦膠質瘤實驗模型中的NSCs，實驗證實NSCs 可以遷移跟蹤並抑制瘤體細胞

生長，繼而取出實驗模型中的瘤體組織後，發現瘤體體積相對於非模型組顯著減小。由此說明，此種療法在攻治腦膠質瘤方面具有不可替代的優勢。

其他療法

而今，隨著中醫藥研究的深入與發展，很多臨床實驗證實，中醫藥對腦膠質瘤的治療同樣具有顯著療效。王岩研究闡明，腦膠質瘤多因髓質空疏、毒素等乘機而入，血積日久而至經脈閉塞。故中醫藥療法也具有其獨特性和一定優勢。此外，腫瘤熱療( 如利用磁性納米鐵、激光、射頻和微波) 以及端粒酶等的研究在臨床上已取得相應進展。

綜上所述，腦膠質瘤的合理而標準化療法包括:外科手術治療、術中神經導航技術、腦膠質瘤的放化療、熒光引導技術、光動力學療法，基因、免疫和分子靶向等生物學治療，同時包括其他療法等多學科的分步驟、多階段的綜合治療。相信，通過對腦膠質瘤生物學機制的不斷研究與揭示，各種綜合治療策略的不斷提高與完善，腦膠質瘤患者遠期生存率和生活質量

必會得到有效改進。總之，醫務工作者們一定會通過不懈地努力探索出更為優化的治療策略，為腦膠質瘤患者送去福音，送去重生的希望。

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