一文讀懂：肝癌靶向治療10年新進展

等了10年，肝癌終於有新葯啦！

作者丨doctor_cancer

來源丨醫學界腫瘤頻道

根據全國腫瘤中心發布的權威數據：2015 年我國肝癌患者預計新發 47 萬，男性患者占 34 萬，女性 13 萬，比例佔全世界的 55%。

對於早期肝癌患者來說，手術切除是唯一的根治性手段，但大部分患者確診就是晚期，沒有手術機會，只能考慮介入、射頻等局部治療和化療以及靶向治療等手段。

在靶向治療藥物中，FDA 之前只批准了索拉非尼（sorafenib）。本文將介紹近年來針對肝癌治療的靶向藥物。

靶向葯一：瑞格菲尼（regorafenib，商品名：Stivarga）

2017 年 4 月 28 日美國 FDA 傳來重磅消息：瑞格菲尼（regorafenib）獲批擴大適應症用於治療索拉非尼經治的肝細胞癌患者，這是美國 FDA 在近 10 年來批准的首款肝癌藥物。

瑞格非尼是索拉非尼的氟代藥物，可以說是索拉非尼新的衍生物。除了 VEGFR1-3 之外，該葯還可以抑制各種癌和腫瘤微環境中的多種激酶，包括 TIE-2，RAF-1，BRAFV600，KIT，RET，PDGFR 及 FGFR，每種激酶單獨和聯合調控腫瘤的生長、基質微環境的形成及疾病的進展。

瑞格非尼的結構式

而瑞格非尼獲批，RESORCE 研究對這一結果至關重要。該項全球、多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究，納入經 sorafenib 治療後出現病情進展的晚期 HCC 患者 573 例，按照 2：1 的比例隨機接受瑞格菲尼或安慰劑治療。

該研究結果顯示：與安慰劑+BSC 治療組相比，regorafenib+BSC 治療組總生存期（OS）顯著延長 2.8個月（中位 OS：10.6個月 vs 7.8個月；HR=0.62，95%CI：0.50-0.78，p＜0.001），這點與 sorafenib 相似（10.7個月 vs 7.9個月）。

此外，次要終點中，無進展生存期顯著延長（中位 PFS：3.1個月 vs 1.5個月）、疾病進展時間顯著延長（中位 TTP：3.2個月 vs 1.5個月）、疾病控制率（DCR）顯著提高（65.2% vs 36.1%，p＜0.001）、總緩解率（ORR）顯著提高（10.6% vs 4.1%，p=0.005）。

如果光看瑞格菲尼組的 ORR，這個數據很吸引人，因為索拉菲尼的 ORR 只有 2%，而瑞格菲尼的 ORR 達到了 10%。且安全性和耐受性與該葯已知的臨床屬性一致：高血壓（15.2% vs 4.7%）、手足皮膚反應（12.6% vs 0.5%）、疲勞（9.1% vs 4.7%）、腹瀉（3.2% vs 0%）。

靶向葯二：納武單抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）

關於現在火熱的抗 PD-1 在肝癌中的應用，比較重要的研究是 Checkmate-040 研究。

該研究是 Nivolumab 的 I/II 期臨床研究，即劑量爬坡/隊列擴展試驗。在隊列擴展試驗中招募 214 名晚期肝癌患者，單葯使用 Opdivo，劑量 3mg/kg，2 周一次。參加臨床試驗的患者包括未使用過 sorafenib、使用 sorafenib 之後耐葯或者副作用不耐受。

該研究結果顯示：43 名患者的腫瘤縮小至少 30%，客觀有效率 20%，中位持續有效時間 9.9 個月；可以使另外的 64 名患者的腫瘤穩定不進展，疾病控制率高達 64%；9 個月生存率 74%。3-4 級副作用的比例 20%，常見的副作用包括：乏力、瘙癢和皮疹。

由於早期試驗的結果顯示出較好的療效，Nivolumab 對比索拉非尼用於晚期 HCC 一線治療的全球 Ⅲ 期臨床研究 CheckMate-459 目前已經啟動，預計 2017 年 5 月份有初步數據公布（這個臨床試驗中，PD-1 抗體 Opdivo vs sorafenib，計劃招募 726 名晚期肝癌患者）。

靶向葯三：樂伐替尼（lenvatinib，E7080）

該葯已經在美國、日本上市，FDA 已經批准 E7080 用於甲狀腺癌和腎癌，E7080 是個多靶點的藥物，主要靶點包括 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。

2016 年 9 月，日本學者發布了 E7080 在晚期肝癌患者的二期臨床研究數據。招募了 46 名晚期肝癌患者，使用 E7080 的劑量是 12mg。

研究結果：中位數 TTP 為 7.4 個月（95%CI：5.5-9.4），中位 OS 為 18.7 個月（95%CI：12.7-25.1）。17 例患者（37%）部分緩解（PR），19例患者（41%）病情穩定（SD），總有效率（ORR）為 37%，疾病控制率（DCR）為 78%。

最常見的不良事件（AES）是高血壓（76%）、掌足紅腫綜合征（65%）、食慾下降（61%），蛋白尿（61%）。

今年日本葯企衛材（Eisai）宣布：在一個由全球 954 名晚期肝癌患者參與的 Ⅲ 期臨床試驗中，患者使用新型抗癌藥 lenvatinib（E7080）比使用 sorafenib 的有效率高，無進展生存期長，總生存期沒有差別，這個臨床試驗獲得成功，具體的臨床數據暫未公布公布，我們也值得期待。

小結：

針對肝癌靶向治療的藥物中，在 2008 年，晚期肝癌的藥物治療獲得了歷史性的突破，索拉菲尼成為晚期肝癌的標準治療方式。

儘管研究者們做過了很多嘗試，但再也沒有藥物能夠成為索拉菲尼的二線治療或者給索拉菲尼治療增效。

而 sorafenib 的有效率不高（約2%）、主要癥狀改善不明顯、毒副作用明顯（主要手足反應、高血壓和蛋白尿等）、缺乏有效預測分子標記、價格昂貴（約5萬人民幣/月，且醫保不能報銷），極大限制了其在不能手術治療的肝癌患者的使用。

近日瑞格菲尼（regorafenib）獲批治療肝癌，是美國 FDA 在近 10 年來批准的首款肝癌藥物，對肝癌患者是利好的消息。

免疫治療中的 PD-1 抑制劑 Nivolumab 在肝癌中的應用也初見較好的效果，Lenvatinib（E7080）在 Ⅲ 臨床試驗的表現比 sorafenib 的療效更好。

相信這些靶向葯在藥物申請獲批後，能給肝癌患者有更多的選擇。

參考文獻：

[1]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment （RESORCE）： a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2016.

[2] El-Khoueiry AB, et al: Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma （CheckMate 040）： an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017

[3] Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S, et al. Phase 2 study of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:[J]. Journal of Gastroenterology, 2016, 52（4）：512.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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