腫瘤過度診斷的現狀、原因及對策

腫瘤過度診斷的現狀、原因及對策

過度診斷是醫學發展過程中難以避免的認知缺陷，對其既不要大驚小怪，也不能聽之任之，對過度診斷的重視和研究，必將推動腫瘤診療事業的進步。

當前國際腫瘤學界同行對「過度診斷」的關注和討論在增加，業內最具影響力的N Engl J Med（2016年連發多篇）和BMJ（2014年以來已達18篇）對此進行了深度的研究和探討。我國同樣存在對腫瘤的過度診斷，矛盾甚至可能更為突出，應該正視並予以解決。

國內外醫學界對診斷過度的關注

在PubMed上對「overdiagnosis」進行檢索：標題[Title]中包含「overdiagnosis」的文獻275篇（2016年11月22日）；不限條件[All Fields]包含「overdiagnosis」的文獻9 152篇（2016年11月24日）。兩者隨年份上升的趨勢是一致的，表明國際醫學界對「過度診斷」問題的關注程度趨勢是逐年增加的（2016年的數據尚不完全）。

在維普期刊網上檢索，[題名或關鍵詞]包含「過度診斷」的文獻有213篇，在中華醫學會和中國醫師協會期刊庫上檢索，[題名或關鍵詞]包含「過度診斷」的文獻有43篇，兩者相結合并手工去除重複文獻39篇，不符「過度診斷」內容文獻（過度換氣的診斷、過度訓練的診斷等等）105篇，得到討論「過度診斷」的中文文獻共計112篇。

將中英文研究報告的年份分布相比較，分析如下：

（1）對「過度診斷」關注度在年份分布趨勢上，大體是上升的，中文文獻與外文文獻基本一致。

（2）外文文獻對「過度診斷」的關注有增無減的趨熱勢頭明顯。中文文獻似乎在2012年以後有下降，且勢頭不如外文文獻。

（3）中文文獻關注「過度診斷」最早出現的年份（1994年）明顯晚於英文文獻（1948年、1973年）。

（4）中文文獻關注「過度診斷」的討論（文獻）在數量上與英文文獻有較大的差距，雖然存在發表偏倚，但仍有參考意義。

對過度診斷的認識歷程

臨床醫生向來擔心疾病發現晚了，會給臨床治療造成被動，往往沒有考慮過早或過多地診斷出某種疾病是否恰當。

隨著科學的發展，對醫療技術本身正確性的評估提到了日程，醫源性疾病（iatrogenic disease）開始進入人們的視界。這種在診治或預防疾病過程中發生，歸因於醫護人員言行、措施不當而造成不利於患者身心健康的問題，確實客觀存在，不容忽視。

醫源性疾病可大致分為診斷性和治療性兩大類。在診斷性醫源性疾病中，「過度診斷」慢慢引起人們的重視。Rogers等^[1]認為，過度診斷是指患者並未從診斷中獲益，因為該診斷的「疾病」對那個個體來說是「無害」的。通常發生在腫瘤篩查，慢性腎病、糖尿病和一些精神疾病包括抑鬱症和多動症等。

腫瘤診斷過度的現狀

過度診斷多發生在各種高發病率和高負擔率的疾病（如腫瘤等），這些病種被醫生和患者高度關注，雙方都竭盡全力、想方設法儘可能早地篩查出這些疾病，以期望獲得滿意的患病個體長期生存時間。常見的篩查包括：乳腺攝影術篩查乳腺癌、超聲篩查甲狀腺癌、廣泛篩查皮膚黑色素瘤、低劑量CT篩查肺癌、血清檢測PSA篩查前列腺癌等。

醫患雙方大多沒有注意到腫瘤發展的異質性（heterogeneity of cancer progression）^[2]，而了解腫瘤的異質性將有助於我們認清過度診斷髮生的組織學基礎。清晰地認識此概念，重點在於（惡性）腫瘤中一部分（比例因病種不同而變化）並不對患病個體乃至群體的健康構成「現實的」威脅^[3]。

3.1乳腺癌

作為一個發病率「飆升」的惡性腫瘤，曾被歸因於發達國家或地區的高經濟水平、飲食結構與生活習慣。現在發現，其中一部分「功勞」應屬於鉬靶篩查的廣泛使用。加速這一篩查手段普及的重要推手是關於早晚期乳腺癌5年生存率的巨大差異^[4]（98% vs.26%）和專科醫生不遺餘力的遊說。然而新近的歐洲三項的調查報道發現，那個巨大差異可能是一個誤會，乳房的X線檢查對改善生存率作用有限，甚至根本沒有影響^[5]。Berry^[6]、Welch等^[5]將美國1975年~2005年（2010年）乳腺癌的人群（女性）發病率和病死率做了一個趨勢圖，新篩查方法的引入，繼發了陡然升高的發病率，而與之相對則是持續數十年穩定的病死率（有輕微的下降，但與上升的發病率差異巨大），傳遞的信息讓人一目了然。

3.2前列腺癌

惰性生長型惡性腫瘤表現為緩慢生長或者不生長，罕見轉移，對人的身體不構成危害，安靜地隱匿在人體內，伴隨宿主度過一生。此種現象在很早以前就被一些病理解剖學家在進行屍檢前列腺時發現，文獻報道^[7]，50多歲的男性高達55%，70多歲的男性高達64%在屍檢時發現了侵襲性前列腺癌（見圖7，2016年）^[8]，而用篩查方法檢出的只有5%～10%。關於前列腺癌的發病率的29個研究分析發現發病率為：年齡<30歲的男性約為5%（95%CI:3%～8%），年齡>79歲的約為59%（95%CI:48%～71%）^[9]。依照鏡下病理分析的常識，此數據只可能被低估。

始於1990年的用前列腺特異性抗原（PSA）檢測發現早期前列腺癌的方法讓這種腫瘤的發生率與病死率產生巨大的變化^[10]。2007年，Bangma等^[11]系統分析了前列腺癌篩查的結果，認為基於PSA的檢測存在過度診斷，並指出隨後發生的過度治療抵消了部分患者因篩查而取得的收益。

歐洲和美國分別進行了兩項大型的隨機試驗（2009年），結論是PSA不僅不能降低前列腺癌病死率，反而增加了13%。2012年，美國預防服務工作組（the US Preventive Services Task Force，USPSTF）提出，不建議進行PSA篩查。

另外一個Meta分析的研究表明：前列腺癌的過度診斷與過度治療最高可能達67%^[12]。

3.3甲狀腺癌

惰性生長的、無癥狀的惡性腫瘤構成了腫瘤的「蓄水池」。普通人群中的「隱匿性甲狀腺癌」就是一個數量龐大的「蓄水池」。Harach等^[13]在1985年的屍檢研究中發現，組織學可證實的微小的甲狀腺乳頭狀癌的檢出率極高（36%~100%）。過去的30年中，因超聲篩查的因素，甲狀腺癌發病率在世界範圍內均呈大幅增高的趨勢，已然成為人群中發病率增加「最快」的惡性實體腫瘤。例如，2003年~2007年，高達90%的韓國女性甲狀腺癌即屬誤診。

WHO的國際癌症研究機構和我國的一些專家^[14]都認為，過去幾十年來，多個高收入國家的甲狀腺癌發病率升高的原因很大程度上源於「過度診斷」。

甲狀腺癌高發「海嘯」（Tsunami）地區的韓國，有兩個事實：(1)甲狀腺癌的死亡率一直沒有增加(0.5/10萬)，死亡病例保持在300例/年～400例/年；(2)手術切除的甲狀腺微小癌的數量越來越多，直徑<1.0cm佔56%，直徑<0.5cm佔25%。有人預計韓國至少有1/3成人存在隱匿型甲狀腺癌，他們都沒有任何臨床癥狀^[15]。

3.4卵巢癌

1981年進入臨床應用的CA-125檢測[16]讓卵巢癌的「早期診斷」盛行，但美國一項78 216例大樣本研究[17]證實了這種篩查有害無益：對改善死亡率並無作用，而接受篩查的假陽性個體在隨後的「治療」中發生了明顯的併發症。

3.5肺癌

梅奧（Mayo）醫學中心[18]隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）肺癌篩查試驗表明，X線及痰檢查的篩查肺癌對死亡率無影響，隨訪近乎30年後仍如此，並有強烈證據（strong evidence）指出了過度診斷的存在。

目前盛行的低劑量CT（low-dose helical CT，LDCT）篩查早期肺癌的行動在中國存在已經有不短的時間了，其戰果「頗豐」。很多臨床試驗提示，針對高風險人群進行此項篩查，可降低約20%的病死率^[19]，但其最大的危害卻是過度診斷的發生^[20]。

因此，歐洲影像學會和呼吸學會推薦，採用容積測定法評估腫瘤生長速度降低假陽性率；此外，結合一些有用的腫瘤生化指標檢查，或許能夠提高LDCT篩查肺癌的準確度。

腫瘤診斷過度的原因

衛生學中「三級預防」的概念已經深入人心，腫瘤的「三早」（早期發現、早期診斷、早期治療）是專家們多年來倡導的防治策略。但是，腫瘤的早期診斷是否一定有益於患者（生存期延長和更好預後），答案未必是肯定的。那些達不到有益於患者的「早期診斷」就失去了原有的意義，即可歸入「過度診斷」的範疇。

4.1診斷技術的進展

近年來，各種新的診斷方法不斷湧現，其中一些看起來十分先進成熟，如上文所述的PSA檢測、高解析度超聲、LDCT和CA-125檢測等。如在沒有獲得大樣本和足夠長時間的RCT結果以前積極推廣，就可能具有巨大的潛在風險，即或權威機構的推薦也未必可靠。美國NIH的監測和流行病學統計資料表明，造成前列腺癌病例劇增的主要原因是1986年美國FDA批准的前列腺癌PSA檢測進入臨床，這項篩查技術的廣泛應用，以及對其結果的過度解讀，導致前列腺癌「發病率」快速上升。

4.2健康體檢

為了解受檢者的健康狀況、早期發現疾病線索和健康隱患，針對未病、初病或將病的健康或亞健康人群的體檢，稱為健康體檢。其目的實質為篩查（檢）並早期發現那些處於臨床前期或臨床初期的可疑患者，以進行早診、早治，以提高治癒率或延緩疾病的發展進程，改善預後。

4.2.1社會和個人對健康的重視：隨醫學模式的改變，醫生的健康服務意識的提高，群眾中醫學科普知識的推廣，有了一定經濟基礎的老百姓愈發重視個人的健康問題，其中一個重要方式就是依託單位、公司，甚至個人出資進行每年例行的健康體檢。

4.2.2商業運作方式的介入：近年來，湧現了一批商業化的體檢機構，這些機構大多採用醫院的檢查手段和診斷標準對普通人群進行實質為篩查的「健康體檢」。除了對統計學或流行病學熟悉的醫生，鮮有人注意到這種用於醫院的診斷方法，對低發病率的普通人群可能存在極高的誤診率，整體篩查的經濟性極低。商業體檢機構出於商業利益，會有意無意地忽視這一點。

4.2.3醫生的追求：雖然一級預防極為重要，但因其主要屬於公共衛生領域，臨床醫生參與不多。二級預防是醫生的「地盤」，提高腫瘤患者5年（或更久）生存率是醫生或醫院孜孜不倦地追求的目標。他們將早期診斷的理念極力發揚，並告誡每一個患者：晚期疾病（尤其是惡性腫瘤）給醫生留下的平台不大，束縛了醫生髮揮作用的手腳，不理想的預後大都歸咎於對疾病的診斷不及時。

4.2.4中國元素：在對我國患者腫瘤的過度診斷中，還有中國特有的醫療環境因素：

（1）為自身安全而做出的選擇：近年來，醫患矛盾尖銳，「傷醫」事件^[21]不絕於耳。尤其是對腫瘤的漏診或延誤診斷產生的後果，可能會被無限放大，使醫院和醫生無法承受。醫生為規避風險採取的安全策略表現在診斷上，即儘可能提高靈敏度，其代價便是犧牲了準確度。隨之而來的是兩個不利的後果：一是較高的假陽性率，其實就是誤診率；二是篩查出來了大量並不對患者有生之年產生危害的疾病。後續的措施——過度治療也就自然而然地發生了。

（2）為提高經濟效益而做出的選擇：與遍地的體檢中心一樣，不少醫院為經濟效益爭奪、「開發」病源，竭盡全力地提高檢查方法的靈敏度。

（3）特定的社情下做出的選擇：即使是面對沒有必然危害結果可能發生的、過度診斷的疾病，患者家屬也因道德綁架，不得不做出積極督促患者治療的態度，以迎合社會所謂的孝道和人倫。

過度診斷的危害

儘管目前醫學同行們還沒有對過度診斷的定義達成一致意見，但其含義逐漸趨同。有的專家認為：過度診斷一般是指確患有某種疾病但無癥狀而被診斷出來，此疾病在該患者的有生之年不會構成健康威脅，更不會致死^[22]。還有的作者認為，腫瘤的過度診斷是指經篩查而發現的惡性腫瘤，在患者的餘生中永遠不會在臨床上出現癥狀^[23]。

5.1對患者個體的傷害

有資料表明，過度診斷雖然的確最終有可能被識別出來，但就被過度診斷的個體來說，承受了巨大的精神壓力（「絕症」）和肉體上的「真實」傷害，這些傷害包括：與其緊密相關的過度醫療行為和緊隨其後的過度治療帶來的副作用^[24]，以及個體「患病」後放棄的正常的工作和社會生活等一系列邊際效應造成的高昂成本。

5.2對社會醫療體系的傷害

個體的醫療公平源自社會醫療體系的公平，在西方複雜的醫療保險體系中，過度診斷會導致社會醫療資源的有效利用發生偏移^[25]。

對於像中國這樣的發展中國家，醫療資源相對緊張、短缺，過度診斷常常使用了新的檢測手段和昂貴的治療技術，導致的是大量寶貴的、相對不足的醫療資源，浪費在沒有必要的「患病個體」身上，繼發於過度診斷的過度醫療，更加造成整個社會衛生資源的嚴重浪費。

5.2.1社會衛生方面：(1)發病率的「上升」：從流行病學調查的角度來看，這種結果是國家在持續增加醫療和健康資源的條件下，患病率不降反升；直接或間接導致另外一個更重要的指標——未就診率和未住院率（即：應治未治率）上升。其原因為：①過度診斷大多發生在有能力就診的人群，這些人群使用了本來就相對緊缺的醫療資源，擠佔了經濟水平低的真正患者的診療機會；②發生過度診斷的人群間接抬高了醫療成本，拉低了經濟水平低的「患者」（窮人）利用醫療資源的能力^[26]。(2)導致社會對衛生服務不客觀的負面評價：發病率的「上升」直接指向了「衛生工作的效果不理想」，而應治未治率的「上升」則指向了「民生維艱」。(3)加劇了衛生資源利用的不平等：本來城鄉居民存在著嚴重的醫療服務利用不平等，農村居民一直處於不利地位^[27]，在過度診斷髮生時，客觀上進一步削弱了對弱勢醫療服務對象衛生資源的供給，使多年來致力於改善這種不平等努力遭遇不同程度的抵消。

5.2.2在流行病學中，篩查（檢）必須遵循一些原則，符合後才可以實施篩查（檢）實驗。具體有7條原則^[28]，其中有5條暗含要防止過度診斷：(1)該疾病已成為當地一個重大的公共衛生問題：即該病發病率高，影響面廣，不控制將會造成嚴重的後果；(2)有效的治療方法：如果對篩檢出來的疾病或缺陷無有效的治療方法和措施，則篩檢無意義；(3)應考慮整個篩檢和其後的診斷、治療的成本收益；(4)明確該病的自然史，特別是該疾病在個體的有生之年是否有健康危害，才能準確預測篩檢可能取得的效益；(5)對篩檢的疾病應有進一步確診的方法與條件，如無，則不宜實施篩檢。

5.2.3不符合衛生經濟學：過度診斷髮生後，一般隨之而來的就是過度治療，儘管有一定比例的患者能因早期的篩查而獲益，但整體上不符合衛生經濟學的評價。對實施篩檢計劃的具體評估包括^[29]：(1)成本-效果分析（cost-effectiveness analysis）:投入的費用與獲得的生物學效果；(2)成本-效益分析（cost-benefit analysis）:投入的費用與獲得經濟效益的比值；(3)成本-效用分析（cost-utility analysis）：投入的費用與獲得的生命質量改善的評價分析。

減少過度診斷的應對舉措商榷

(1)首先應警惕到過度診斷會發生，才有可能減少其發生的機會。否則，一旦過度診斷髮生，決策者會不知不覺地進入過度治療階段。

(2)認識幾個前提：張太平等^[30]與Welch等^[3]總結：過度診斷的發生應包含一個事實和兩個先決條件，即：①存在一個相對巨大的潛在患病群體；②篩查的普及與發病率正相關；③診斷後的疾病可以不急於處置而進行必要的觀察。

(3)靈活地處置方式：考慮到中國傳統的國情，張太平等^[30]指出，對於篩查出來的惡性腫瘤，積極地給予治療幾乎是唯一的選項。此時，選擇儘可能簡單的治療方式則成為唯一較為妥當的解決方案。

(4)病理學家也為腫瘤的過度診斷開出藥方^[31]，一個新醫學專業術語——「上皮來源的惰性病變」（IDLE）出現了。此詞條用以標識惰性腫瘤和癌前疾病，這種病變通常在篩查時被標記為癌症及其前體細胞，即使不給予任何治療干預也不會造成切實健康危害。

此概念將會使醫生轉變觀念並且認知潛在的風險，有助於避免因篩查出這些「上皮來源的惰性病變」（此前歸入「癌」）而導致的過度診斷和過度治療帶給患者的傷害。當然，在確有癌前病變或癌症高危疾病存在時，不應該使用這個詞。

(5)繼續尋找新的篩查方法或手段（多種方法的聯合或對界值進行調整）來實現真正有意義的早期診斷，特別是對腫瘤的異質性有識別力的分子生物水平的篩查手段大有前途。

結束語

過度診斷無論國內還是國外，都是一個共性問題。從醫生的角度來看，深入認識過度診斷是規避其發生的關鍵節點；對於公共衛生體系來說，對那些不必要的篩查（尤其是商業體檢）進行約束才能儘可能地維護公平；對於患者來說，要根據個體實際情況與醫生共同做出醫療選擇，何裕民^[32]提出的「最優解」概念值得醫患雙方認真思考和借鑒。再一次強調：過度診斷表現在群體水平上，個體的風險選擇的確是倫理學上的難題。

參考文獻

[1]ROGERS W A， Mintzker Y.Getting clearer on overdiagnosis[J].J Eval Clin Pract,2016,22(4):580-587.

[2]ANON WIKIPEADIA.Tumour heterogence[EB/OL].(2016-12-20)[2016-12-28].https://en.wikipedia.org/wiki/Tumour_heterogeneity.

[3]WELCH H G,BLACK W C.Overdiagnosis in cancer[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(9):605-613.

[4]EL SAGHIR N S,ASSI H A,JABER S M,et al.Outcome of Breast Cancer Patients Treated outside of Clinical Trials[J].J Cancer,2014,5(6):491-498.

[5]WELCH H G,PROROK P C,O"MALLEY A J,et al.Breast-Cancer Tumor Size,Overdiagnosis,and Mammography Screening Effectiveness[J].N Engl J Med,2016,375(15):1438-1447.

[6]BERRY D A.Breast cancer screening:controversy of impact[J].Breast,2013,22 (Suppl 2):S73-S76.

[7]SAKR W A,GRIGNON D J,CRISSMAN J D,et al.High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the ages of 20-69:an autopsy study of 249 cases[J].In Vivo,1994，8(3):439-443.

[8]NORDSTROM T,GRONBERG H,ADOLFSSON J,et al.Balancing Overdiagnosis and Early Detection of Prostate Cancer using the Stockholm-3 Model[EB/OL].(2016-12-16)[2016-12-28].http://dx.doi.org/10.1016/j.euf.2016.11.016。

[9]BELL K J L，DEL MAR C,WRIGHT G,et al.Prevalence of incidental prostate cancer:A systematic review of autopsy studies[J].Int J Cancer,2015,137(7):1749-1757.

[10]CATALONA W J,SMITH D S,RATLIFF T L,et al.Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer[J].N Engl J Med,1991，324(17):1156-1161.

[11]BANGMA C H,ROEMELING S,SCHRDER F H.Overdiagnosis and overtreatment of early detected prostate cancer[J].World J Urol,2007,25(1):3-9.

[12]LOEB S,BJURLIN M A,NICHOLSON J,et al.Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer[J].Eur Urol,2014,65(6):1046-1055.

[13]HARACH H R,FRANSSILA K O,WASENIUS V.Occult papillary carcinoma of the thyroid:a 「normal」 finding in Finland.A systematic autopsy study[J].Cancer,1985,56(3):531-538.

[14]曹廣文.癌症進化發育學[M].上海：第二軍醫大學出版社，2017:12.

[15]Coldiron B M,Mellette J R,Hruza G J,et al.Addressing overdiagnosis and overtreatment in cancer[J].Lancet Oncol,2014,15(8):e307.

[16]BAST R C JR,FEENEY M,LAZARUS H,et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma[J].J Clin Invest， 1981,68（5）:1331-1337.

[17]BUYS S S,PARTRIDGE E,BLACK A,et al.Effect of screening on ovarian cancer mortality:the Prostate,Lung,Colorectal and Ovarian (PLCO) cancer screening randomized controlled trial[J].JAMA,2011,305(22):2295-2303.

[18]FONTANA R S,SANDERSON D R,WOOLNER L B,et al.Screening for lung cancer. A critique of the Mayo kung project[J].Cancer,1991,67(4 suppl):1155-1164.

[19]ABERLE D R,ADAMS A M,BERG C D,et al.Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J].N Engl J Med,2011，365(5):395-409.

[20]CHASSAGNON G,REVEL M P.Lung cancer screening:current status and perspective[J].Diagn Interv Imaging,2016,97(10):949-953.

[21]高山奎,劉 艷.從浙江溫嶺醫暴案探窺醫患關係緊張之癥結[J].醫學與哲學,2015,36(11A):45-48.

[22]HOFMANN B.Diagnosing overdiagnosis:conceptual challenges and suggested solutions[J].Eur J Epidemiol,2014,29(9):599-604.

[23]GTZSCHE P C.Mammography screening:truth,lies and controversy[J].Lancet,2012,380(9838):218.

[24]MOYNIHAN R,DOUST J,HENRY D.Preventing overdiagnosis:how to stop harming the healthy[J].BMJ，2012，344:e3502.

[25]HEATH I.Overdiagnosis:when good intentions meet vested interests[J].BMJ,2013,347：f6361.

[26]CARTER S M,DEGELING C,DOUST J,et al.A definition and ethical evaluation of overdiagnosis[J].J Med Ethics,2016,42:705-714.

[27]熊躍根,黃 靜.我國城鄉醫療服務利用的不平等研究:一項基於CHARLS數據的實證分析[J].人口學刊,2016,38(6):62-76.

[28]欒榮生.流行病學研究原理與方法[M].成都：四川大學出版社，2005:72-183.

[29]孫金海，李曙光，孫景海，等.社會醫學[M].2版.上海：第二軍醫大學出版社，2011:200.

[30]張太平，徐 強，趙玉沛.也談甲狀腺狀癌的過度診斷[J].國際外科雜誌，2015，42（2）：73-75.

[31]COLDIRON B M,MELLETTE J R,HRUZA G J,et al.Addressing overdiagnosis and overtreatment in cancer[J].Lancet Oncol,2014,15(8):e307.

[32]何裕民.醫患雙方「集體無意識」現象的剖析及破解對策:從追求「最優解」，到爭取「滿意解」[J].醫學與哲學,2016,37(1A):1-5.

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