陳功教授：ASCO 2017 結直腸癌進展（1）：早期疾病治療進展之Ⅲ期結腸癌術後輔助化療的最佳療程

作者：中山大學腫瘤防治中心 陳功

2017年ASCO年會已經降下帷幕，作為全球最負盛名的臨床腫瘤學盛會，每年的ASCO都萬眾矚目，因為幾乎每一個腫瘤診療的重大進展，尤其是重大臨床研究，都選擇ASCO年會作為首先發布的平台，從而對現有的臨床實踐帶來改變，對全球的癌症研究和診療帶來深遠的影響。

2017年ASCO年會上，結直腸癌領域共收到投稿289篇，分為三個層次交流，即口頭報告（全體大會專場1篇、臨床科學研討會專場3篇、口頭報告專場9篇）、壁報討論（11篇）、壁報展示（105篇）和摘要刊登。與往年相比較，結直腸癌領域亮點頗多，也極大可能會改變現有的臨床實踐。作為2017年ASCO學術委員會委員和年會參會者，我全程參與了2017年ASCO年會結直腸癌專業的審稿和定稿會，年會上擔任了壁報討論專場的演講嘉賓，也全程聆聽了年會上結直腸癌領域的全部專場，收穫頗豐，為了幫助國內同道更好了解，特撰此文，簡要概述並解讀2017年ASCO結直腸癌的研究進展。

一

早期疾病治療進展之

Ⅲ期結腸癌術後輔助化療的最佳療程

研究介紹

IDEA研究結果

這是今年的最大亮點。因為IDEA研究1及其三個子研究French IDEA2、TOSCA3和SCOT4結果公布。

IDEA研究旨在比較Ⅲ期結腸癌術後輔助化療，含奧沙利鉑方案（FOLFOX或CAPOX），3個月療程對比目前的金標準6個月療程，主要終點為3年無疾病生存（DFS）的非劣效性，2007年6月~2015年12月，一共入組了12個國家的12834例患者，分別是參加了6個獨立的隨機對照Ⅲ期研究[SCOT， TOSCA，Alliance/SWOG 80702，IDEA France （GERCOR/PRODIGE），ACHIEVE，HORG]。

患者的分期情況為T1-2 13%、T3 66%、T4 21%；N2 28%。化療方案根據醫師或患者選擇，接受FOLFOX或CAPOX，其中接受CAPOX方案化療的佔40%。治療完成率方面，3個月組要明顯高於6個月組，FOLFOX方案組完成率分別是90%和71%，CAPOX組86%和65%。毒副反應方面，6個月組除了總體3/4度毒性顯著升高外，最有意義的3級以上神經毒性也顯著升高（ FOLFOX 組16% 對3%；CAPOX 組9 %對3%， P

中位隨訪時間39個月，總體而言，主要終點3年DFS，3個月組為74.6% ，6個月組為75.5% ，HR為1.07 （95%CI，1.00-1.15），HR的95%CI上限為1.15，跨過了預設的HR非劣效界值1.12，因此，從統計學角度看，總體而言，這是一個陰性的研究，3年DFS的非劣效研究終點並未達到，也就是說，統計學上還不能下結論說3個月療程不劣於6個月療程。

IDEA研究亞組分析

根據預設的分層因素，IDEA研究做了亞組分析，結果詳見表-1。

首先是關於具體化療方案的亞組分析，3個月對比6個月的 DFS HR 在FOLFOX 方案組為 1.16 （95%CI， 1.06-1.26） ，非劣效終點未達到；而CAPOX方案組則為0.95 （95% CI， 0.85-1.06），非劣效終點達到。根據預設的分層因素T分期和N分期，IDEA研究根據複發危險度將Ⅲ期結腸癌患者分為兩個群體，結果顯示低危組（T1-3 N1），DFS的HR為1.01 （95%CI， 0.90-1.12） ，非劣效終點達到；而高危組（T4或N2）HR為1.12 （95%CI， 1.03-1.23），非劣效終點未達到。

IDEA研究的結論認為，儘管統計學上研究的總體終點未達到，但鑒於兩組間的實際DFS差異很小（0.9%），而縮短療程帶來的化療毒性顯著改善和醫療資源的節約，這些臨床的獲益是很明顯、很有臨床意義的，因此，在解讀這些結果時需要充分考慮臨床意義。

在IDEA全球研究者充分討論後，給出了「臨床獲益共識」，即基於危險度分層的結果，對於低危Ⅲ期結腸癌患者，可以考慮3個月的含奧沙利鉑方案的輔助化療，而對於高危患者，則應該維持原來6個月的標準，當然，還要根據患者的毒副反應、治療意願等來具體分析。

研究思考

研究背景介紹

自從2004年起，6個月的含奧沙利鉑（FOLFOX/XELOX）方案化療被確立為Ⅲ期結腸癌術後的標準輔助治療模式，已經十餘年了，Ⅲ期結腸癌的輔助化療領域並未發生重大進展，這次IDEA研究受到如此關注也就可以理解了。能入選2017 ASCO全體大會並作為LBA 1號研究進行口頭報告，IDEA的地位可見一斑，稱之為「萬眾矚目」也不足為奇。一般來說ASCO每年會挑選四項研究進行全體大會口頭報告交流，就是那些該年度最重要的、極有可能改變現時臨床實踐的研究。IDEA的地位可見一斑，結果一經發布，立即引起全球業界的熱議。

IDEA的研究背景其實具有很強的臨床實用性，即6個月的含奧沙利鉑標準輔助化療完成度實際並不高，在註冊試驗MOSAIC5研究里是74%，最後IDEA的結果也顯示僅為65%~70%左右，在常規臨床實踐中估計更低，究其原因，奧沙利鉑的神經毒性是主要因素，而部分甚至是不可逆的。因此，業界才開始關注奧沙利鉑輔助化療最佳療程的問題。

追溯歷史，我們可以發現，事實上關於奧沙利鉑輔助化療的療程問題，是從來沒有經過隨機對照研究來確立，二十世紀九十年代開始確立5-FU單葯作為結腸癌標準輔助化療模式時候，療程是一年，然後經過隨機對照研究6發現6個月療程並不比12個月差，從此確立了6個月5-FU/醛氫葉酸為標準的結腸癌輔助化療療程。此後，奧沙利鉑的研究都是基於這6個月標準來設計臨床研究，再沒對比過奧沙利鉑的最佳療程是多久。因此，IDEA研究實際上提出了一個很現實的臨床問題：奧沙利鉑輔助化療的最佳療程是多久？

奧沙利鉑輔助化療最佳療程探討

從研究結果來看，首先，還是再一次重複了6個月奧沙利鉑完成度不理想這樣一個現實。

其次，縮短療程後毒副反應顯著降低，尤其是嚴重影響患者生活質量的神經毒性。因此，如果生存獲益的受損在可接受範圍內，那麼，短療程的輔助化療將福澤眾患，還大大節約社會資源。對於Ⅲ期結腸癌，從IDEA研究的3年DFS來看，兩組的差距非常小，僅為0.9%，而且，整體IDEA以及三個子研究的DFS絕對數值，都在75%左右，與十年前確立奧沙利鉑輔助化療的二個關鍵研究MOSAIC（72.2%）和XELOXA（70.9%）7的生存非常接近，拋開時代進步帶來的生存改善因素，IDEA研究的DFS狀態與MOSAIC等註冊關鍵研究的生存也是很具有可比性的。

第三，結果提示具體的方案是FOLFOX還是CAPOX，與療效之間確實存在差異，但由於方案的選擇是臨床醫生決定的，不是隨機，因此，可能帶有選擇性偏倚，需要更多研究來驗證方案是否真的影響療效

因此，結合這些情況，不得不讓我們從新思考奧沙利鉑在Ⅲ期結腸癌輔助化療的最佳療程問題，也許，奧沙利鉑帶來的生存獲益，在頭三個月是不是就已經達到最大化了？

Ⅲ期結腸癌的危險度分層探討

IDEA研究的另外一個里程碑式意義還在於，首次提出Ⅲ期結腸癌的危險度分層的概念。既往學界對Ⅱ期的危險度分層研究了很多，而對Ⅲ期患者都是一刀切式的治療：只要Ⅲ期，都是含奧沙利鉑的6個月輔助化療。

事實上，這是值得商榷的。癌症輔助化療的決策取決於兩個因素，一個是預後，也就是找出那些需要輔助化療的群體（即適應證），其實，分期就是最大的預後因素，腸癌輔助化療的基本原則「Ⅰ期不需要，Ⅱ期部分需要，Ⅲ期需要」大概就是基於此得來的。另外一個因素當然就是是否有能讓患者獲益的藥物或方案。就從預後這個因素來看，把所有Ⅲ期結腸癌等同起來看就是不合理的，因此，IDEA研究提出危險度分層是非常合理和有必要的。

從UICC/AJCC TNM分期8中可以看出，同為Ⅲ期的T1-2N1，5年DFS 87.7%，而T4N2的Ⅲ的期則僅為27.7%，兩者相差60%，很顯然，「一刀切」式的處理是不合理的。本次IDEA提出的兩個危險度組別，「低危組」的T1-3N1和「高危組」的T4或N2，兩組的DFS相差大約20%，臨床上也是很合理的。但從我個人來理解，這個危險度分組還有改進的空間，還值得研究其他臨床病理參數乃至分子標誌物，例如說，單純從T、N分期來看，IDEA研究將所有N2患者歸為「高危組」就值得商榷，因為T-12N2a（轉移淋巴結數目4-6枚），5年DFS也在70%~82%，顯然應該納入低危組。但不管怎樣，IDEA首次提出將Ⅲ期結腸癌進一步按危險度分層，已經是個很大的創新，也是另外一種意義的「精準醫療」。

總之，IDEA系列研究將會改變現有的結腸癌輔助化療格局，研究最後給出的「臨床共識」應該成為未來臨床實踐的總體原則，總體來說我會根據患者的危險度來選擇療程，而具體方案的選擇標準暫時不會改變，依然維持既往的標準，臨床醫生綜合考慮最適合患者的方案。當然，輔助化療具體決策中還要考慮患者的治療意願、治療毒性、經濟成本等來綜合考慮，例如，低危組如果患者治療意願強烈、耐受性好，那依然可以延長治療到6個月，反之，高危組如果治療毒性大、耐受性差、患者充分知情同意，那也是可以考慮算短療程的。

未完待續，請關注陳功教授ASCO 2017結直腸癌進展系列文章。

編輯：中國醫學論壇報 賈春實

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